mens HDPE-formede flasker er generelt motstandsdyktig mot mange kjemikalier, er det spesifikke stoffer den bør unngå kontakt med, da de kan bryte ned materialet eller få det til å svekkes.
HDPE er en semi-krystallinsk polymer, som gir den utmerket motstand mot en rekke kjemikalier, men sterke oksiderende syrer er et unntak. Konsentrert svovelsyre (H2SO4) og salpetersyre (HNO3) er svært reaktive og kan angripe polymerkjedene ved å sette i gang oksidativ nedbrytning. Denne prosessen involverer brudd av CH-bindinger i polyetylen-ryggraden, noe som fører til dannelse av karbonylgrupper. Innføringen av disse polare gruppene forstyrrer materialets krystallinske struktur, noe som fører til sprøhet og et betydelig tap av mekaniske egenskaper, som strekkfasthet og slagfasthet. Denne nedbrytningen er eksoterm, noe som betyr at den kan generere varme, og potensielt akselerere nedbrytningen av polymeren hvis den ikke håndteres riktig. Over tid kan materialet bli utsatt for spenningssprekker, spesielt hvis det er under mekanisk belastning.
Aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen og xylen, er kjent for sine løsemiddelegenskaper, noe som kan være problematisk for HDPE. Disse forbindelsene er ikke-polare og kan samhandle med de ikke-polare HDPE-kjedene gjennom van der Waals-krefter, noe som får polymeren til å svelle. Denne svellingen forstyrrer de ordnede krystallinske områdene av polymeren, noe som fører til en reduksjon i tetthet og et tilsvarende fall i mekaniske egenskaper som stivhet og styrke. Hevelsen kan også føre til dimensjonal ustabilitet, hvor flasken kanskje ikke lenger opprettholder sin form, spesielt hvis hevelsen er ujevn. I ekstreme tilfeller kan langvarig eksponering resultere i delvis oppløsning av polymeren, noe som gjør flasken ubrukelig. Effekten av aromatiske hydrokarboner er temperaturavhengig, med høyere temperaturer som forverrer svellings- og oppløsningseffektene.
Halogenerte hydrokarboner, som kloroform, karbontetraklorid og diklormetan, er spesielt aggressive løsemidler når det kommer til HDPE. Disse løsningsmidlene er karakterisert ved deres evne til å samhandle med polymeren på et molekylært nivå, noe som fører til en reduksjon i materialets krystallinitet. Halogenatomene i disse forbindelsene kan skape dipol-induserte dipol-interaksjoner med polymerkjedene, og effektivt forstyrre det ordnede arrangementet av molekylene i de krystallinske områdene. Denne forstyrrelsen fører til en mykning av materialet, reduserer dets bæreevne og gjør det mer utsatt for deformasjon under stress. Langvarig eksponering kan føre til at polymeren absorberer løsningsmidlet, noe som fører til hevelse og ytterligere reduksjon i mekaniske egenskaper. I noen tilfeller kan polymeren til og med bli klebrig eller klebrig, spesielt i miljøer med høy luftfuktighet, noe som ytterligere kompromitterer nytten.
HDPE er generelt motstandsdyktig mot et bredt spekter av organiske løsningsmidler, men spesifikke løsningsmidler som aceton, eter og ketoner kan by på utfordringer. Disse løsningsmidlene er i stand til å trenge gjennom de amorfe områdene av polymeren, hvor polymerkjedene er mindre tett pakket. Samspillet mellom disse løsningsmidlene og polymeren kan føre til et fenomen kjent som plastisering, hvor materialet blir mykere og mer fleksibelt. Denne effekten kan være fordelaktig i noen bruksområder, men når det gjelder HDPE-flasker, fører den til tap av stivhet, noe som er avgjørende for å opprettholde formen og integriteten til beholderen. Langvarig eksponering kan føre til løsemiddelindusert spenningssprekker, hvor det dannes små sprekker på overflaten av flasken på grunn av kombinasjonen av mekanisk stress og løsemiddelangrep. Disse sprekkene kan forplante seg over tid, og føre til lekkasje eller katastrofal svikt i beholderen.